收藏本站
《浙江工业大学》 2019年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

波舒替尼原料药中基因毒性杂质研究

杨建科  
【摘要】:基因毒性杂质是在较低浓度时也可能直接引起DNA损伤,引发DNA突变,并可能导致癌症的DNA反应性物质。由于其对人体具有巨大潜在危险,近年来新药的基因毒性杂质的研究引起了跨国药企、国内制药企业及药品监管审批部门的广泛关注。因此,本论文基于欧盟药品局(EMA)和美国食品药品监督管理局(FDA)关于基因毒性杂质的法规及指导原则,选取目前治疗慢性髓细胞白血病(chronic myelocytic leukemia,CML)的首选新药——波舒替尼的基因杂质为研究对象,从潜在杂质结构分析、制备工艺和结构鉴定等方面讨论该药可能的基因毒性杂质。首先从目前工业化合成路线出发,根据诱变性杂质评估和控制(ICH M7)中警示结构片段或基团,对起始原料的可能引入的基因毒性杂质以及各步反应中可能产生的基因毒性杂质进行分析研究。结果表明波舒替尼生产工艺中使用了带有警示结构的卤代烷、苯胺、硝基苯类等化学物料作为原料,故原料自身及合成工艺中产生的相关副产物均视为基因毒性杂质,对其残留不容忽视,这些杂质如果有检出,在后续工艺中应进行传递、转化及去除研究。然后对波舒替尼合成工艺中的七步化学反应的基因毒性杂质进行合成。本研究合成了波舒替尼中间体(BSTN-1)中含警示结构杂质5个,中间体(BSTN-2)中3个,中间体(BSTN-3)中3个,中间体(BSTN-4)中1个,中间体(BSTN-5)中8个,波舒替尼API中2个,并对各个杂质进行了核磁和质谱确证。总之,本论文系统分析研究了波舒替尼合成工艺中各步骤所涉及的含警示结构杂质,并对这些杂质进行了定向合成、富集、分离,得到相应的杂质对照品,并进行了结构鉴定。为进一步研究波舒替尼的质量标准和基因毒性杂质存在的潜在风险提供理论和技术支撑。
【学位授予单位】:浙江工业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R927

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前7条
1 王萍;徐彩虹;陈仙;胡爱玲;楼朝;金秀芳;龚俊强;陈轶群;;原料药中基因毒性杂质控制的研究进展[J];中国现代应用药学;2015年01期
2 张慧敏;林建群;冯康彪;杜有功;王红;孙渊;;药品中遗传毒性杂质的评估和控制[J];中国现代应用药学;2014年09期
3 郑敏;白秋江;胡跃民;;慢性髓性白血病治疗药博舒替尼[J];药物流行病学杂志;2014年01期
4 杜建军;仇海娟;;慢性粒细胞性白血病[J];实用医技杂志;2007年21期
5 袁健;曹佳;;小鼠淋巴瘤细胞试验用于突变检测的研究进展[J];毒理学杂志;2005年04期
6 李志良;定量构效关系研究进展[J];化学通报;1995年09期
7 黄正,王家玲;细菌发光试验及Ames试验检测工业废水急性毒性及致突变性的研究[J];环境科学;1994年06期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 孙朴;;HPLC法测定氢溴酸西酞普兰中的基因毒性杂质对甲苯磺酸乙酯[J];药学研究;2015年11期
2 徐佳;向志雄;万惠新;夏广新;;抗肿瘤候选药物SPH0396对CYP1A2和CYP3A4的诱导研究[J];上海医药;2015年19期
3 岳悦;骆雪芳;钟文英;侯雯;;化学药物杂质研究进展[J];药学进展;2015年07期
4 郝杰;张哲峰;毕小平;;原料药杂质研究与控制浅析[J];中国现代应用药学;2015年06期
5 马晨;向志雄;万惠新;刘基晔;夏广新;;小分子抗肿瘤药物SPH0396在大鼠体内的药代动力学[J];上海医药;2015年11期
6 张磊;刘丹;袁莹;王趱;;4,6,7-三氯喹啉的合成[J];合成化学;2015年05期
7 赵巍;汪钊;蔡强;欧文斌;孟凡国;;基于荧光传感器Frex的特性检测水质环境中生物毒性物质[J];环境科学;2014年06期
8 梁慧;袁鹏;宋永会;程建光;赵亚丽;;工业废水毒性评估方法与应用研究进展[J];中国环境监测;2013年06期
9 郑娆;郝金玲;王耘;;基于欧式距离的化合物作用靶点识别方法研究[J];计算机与应用化学;2012年08期
10 王远强;刘跃辉;丁元;张娅;林治华;;梨形四膜虫细胞毒性苯酚类似物的三维定量结构毒性相关研究[J];重庆医学;2012年05期
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 刘有成;王玉琨;;氮氧自由基的研究——Ⅶ.二元混合溶剂体系的溶剂效应[J];化学学报;1985年02期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 孙二娜;张昊;郭慧媛;任发政;;益生菌脱基因毒性作用的研究进展[J];中国乳业;2012年11期
2 冯金良;;药物中基因毒性杂质分析方法的研究进展[J];饮食科学;2018年18期
3 张明;孙二娜;;脱基因毒性乳酸菌的筛选[J];食品研究与开发;2014年13期
4 王芳;姜鹭;刘爱萍;郭兴华;任发政;;高效液相色谱法测定唾液乳杆菌脱基因毒性作用[J];分析化学;2008年06期
5 鲁晶晶;冯芳;;磺酸酯类基因毒性杂质研究进展[J];广州化工;2019年09期
6 张力图,张丽生,郭建霞,黄少珍;茶多酚对饮用塘水基因毒性的抑制作用[J];广西医科大学学报;1997年02期
7 刘雪薇;厉程;韩海云;张文鹏;陈东英;;药物中磺酸酯类基因毒性杂质研究进展[J];色谱;2018年10期
8 阮晓玲;郑项元;徐洁;丁黎;郑枫;;药物中基因毒性杂质分析方法的研究进展[J];中国药科大学学报;2016年03期
9 谢含仪;林云良;张瑞凌;王珊珊;陈相峰;;基因毒性杂质分析方法和前处理技术的研究进展[J];药物分析杂志;2018年10期
10 张佳;陈峙;丁现帅;;盐酸多奈哌齐中基因毒性杂质的研究[J];广东化工;2016年15期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 陈芝兰;吕美玲;王智鑫;庄国强;汪海林;;用于环境基因毒性物质检测的微生物传感器的研究[A];第五届全国环境化学大会摘要集[C];2009年
2 游碧堉;郭明良;;快得宁农药之致基因毒性机转[A];海峡两岸首届毒理学研讨会论文(摘要)集[C];2001年
3 王建;张云峰;钱建钦;;HPLC-MS/MS法分析氟胞嘧啶中痕量基因毒性杂质[A];2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周论文集[C];2016年
4 陈丽芬;许丽;孙祖越;;探讨GNPs基因毒性研究中出现的不一致结果[A];纳米物质遗传毒性研究与评价专题研讨会论文汇编[C];2018年
5 陈丽琴;张伟;胡新辉;;GC/MS直接进样方式分析药物中微量的环氧化物基因毒性杂质[A];第三届全国质谱分析学术报告会摘要集[C];2017年
6 刘晶晶;岳宣峰;漆红兰;高强;张成孝;Cheng-zhong Li;;光诱导纳米材料基因毒性评价新方法[A];第十三届全国电分析化学学术会议会议论文摘要集[C];2017年
7 马欢;李敏;谢章燕;欧世荣;张善军;;溶质相互作用的实例:基因毒性杂质乙炔基苯胺[A];中国化学会第十九届全国有机分析及生物分析学术研讨会论文汇编[C];2017年
8 陈东英;刘雪薇;亢绿伟;张文鹏;韩海云;王建玲;孙玲;潘璐;;候选药物GV185的晶型筛选与基因毒性杂质控制的关联性研究[A];中国晶体学会第六届学术年会暨会员代表大会(第六届全国晶型药物研发技术学术研讨会)论文摘要集[C];2016年
9 李红英;魏柳珍;;GC-MS法同时检测吉西他滨中3种磺酸酯基因毒杂质[A];2016年中国药学大会暨第十六届中国药师周论文集[C];2016年
10 章宇;任一平;;食品中丙烯酰胺的控制途径、基因毒性防护和致癌性风险评估[A];第七次全国分析毒理学大会暨第四届分析毒理专业委员会第二次会议论文摘要集[C];2012年
中国重要报纸全文数据库 前2条
1 石军;GGI触动辅料生产商神经[N];医药经济报;2007年
2 本版编辑石军 王迪;辅料业强吹规范风[N];医药经济报;2007年
中国博士学位论文全文数据库 前4条
1 郭磊;乙醇的基因毒性及原花青素的保护作用研究[D];沈阳药科大学;2008年
2 王维剑;药品杂质控制与评价关键技术研究[D];山东大学;2016年
3 崔昕毅;黑碳对沉积物中疏水性有机物的生物富集、降解与基因毒性的作用机制[D];浙江大学;2010年
4 梁俊婷;双荧光细胞生物传感器的构建及其在纳米材料生物有效性评估中的应用[D];中国科学技术大学;2017年
中国硕士学位论文全文数据库 前8条
1 杨建科;波舒替尼原料药中基因毒性杂质研究[D];浙江工业大学;2019年
2 张云峰;LC-MS/MS和GC-MS法分析两种药物中痕量基因毒性杂质研究[D];浙江工业大学;2017年
3 谢玲玲;吲达帕胺原料中潜在基因毒性杂质研究[D];苏州大学;2016年
4 胡明臣;长寿老人源唾液乳杆菌脱除基因毒性功能的研究[D];长春工业大学;2012年
5 袁抢云;奥美沙坦酯中基因毒性杂质的检测分离及质量新标准研究[D];浙江工业大学;2017年
6 池振兴;芳香族污染物基因毒性作用的分子水平研究[D];山东大学;2009年
7 高曦;多环芳烃对植物的基因毒性及氧化胁迫[D];南京农业大学;2014年
8 韦明元;新型核酸电化学传感器的构建与应用研究[D];华中农业大学;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026


大香蕉84视频在线观看2018大香蕉人人视频在线观看一 2018大香蕉大香蕉最新视频免费